Modena hat seinen Ursprung in der ursprünglich etruskischen Siedlung Muoina. Sie wurde zu Beginn des 4. Jahrhunderts v. Chr. von den keltischen Boiern erobert und kam während der Keltenkriege im Jahr 222 v. Chr. als Mutina in den Besitz der Römer, wobei die römische Herrschaft jedoch in den ersten Jahren durch Aufstände der Boier und den Einfall Hannibals in Norditalien gefährdet war. 183 v. Chr. wurde Mutina durch Marcus Aemilius Lepidus Sitz einer römischen Kolonie. Die römische Stadt lag unmittelbar südöstlich der modernen Stadt und befindet sich mehrere Meter unterhalb. Im Kaiserreich scheint die Stadt eine gewisse Bedeutung gehabt zu haben. Ihre Weingärten und Töpfereien werden von Plinius erwähnt, wobei letztere einen erheblichen Exporthandel betrieben. Das Territorium grenzte an das von Bologna und Regium, und im Süden scheint es bis zum Apenninenkamm ausgedehnt gewesen zu sein. Während der Bürgerkriege verharrte 78 v. Chr. Marcus Brutus innerhalb der Stadtmauern gegen Gnaeus Pompeius Magnus. 43 v. Chr. wurde der Ort während des Mutinensischen Krieges von Decimus Iunius Brutus Albinus, dem Octavian und die Konsuln Aulus Hirtius und Gaius Vibius Pansa Caetronianus Hilfe leisteten, erfolgreich gegen eine vier Monate dauernde Belagerung durch Marcus Antonius verteidigt (Schlacht von Mutina). Im 4. Jahrhundert verfiel Mutina allmählich. Die Plünderungen Attilas und die Probleme der langobardischen Periode ließen es als zerstörte Stadt in einem Ödland zurück. Im 7. Jahrhundert wurde, vielleicht aufgrund einer schrecklichen Überschwemmung, 6 km nordwestlich an der Stelle des heutigen Cittanova eine neue Stadt gegründet, Città Geminiana.
