La pandemia más letal y conocida fue la denominada gripe española (virus A, subtipo H1N1), que duró desde 1918 a 1919. Se denomina así porque España era el país que publicaba más datos sobre el desastre sanitario que estaba ocasionando pues muchos los censuraban con motivo de la primera guerra mundial en la cual estaban inmersos. Las estimaciones más antiguas hablaban de unos 40 ó 50 millones de muertos causados por ella, aunque las aproximaciones más actuales sitúan la cifra entre 50 y 100 millones de personas fallecidas por aquella gripe en todo el mundo. Esta pandemia ha sido descrita como el mayor holocausto médico de la historia, y causó al menos tantos muertos como la peste negra. Esta gran mortalidad fue debida a la gran tasa de infectividad (hasta el 50% de la población expuesta) y a la gravedad de los síntomas causados por la producción masiva de citoquinas (tormenta de citoquinas).
