William Brown ist ein reichlich neurotischer, egozentrischer Rock-Musiker, der fieberhaft an seinem neuen Album arbeitet und versucht seine künstlerische Krise zu überwinden. Da hilft es nicht, dass der seltsame und etwas unangenehme Nachbar Vlad mal wieder laut ist. William hat genug: Er stürmt zu seinem Nachbarn, um ihn zur Rede zu stellen - und köpft ihn aus Versehen. Dieser eine Unfall zieht weitere groteske Bluttaten nach sich und in Destroy All Neighbors gestaltet sich der Weg zum neuen Album als immer schwieriger.