Die Prinzipien der Integralen Sicherheit gelten unabhängig von der Art des Antriebs. Wie alle anderen Mercedes-Benz verfügt der EQS SUV darum über eine gestaltfeste Fahrgastzelle, spezielle Deformationszonen und moderne Rückhaltesysteme. Als erstes Modell von Mercedes-Benz kann die Europa-Ausführung des EQS SUV erkennen, ob Rücksitzplätze tatsächlich belegt sind. Sollte ein Passagier hinten nicht angeschnallt sein, bekommt der Fahrer einen gezielten Hinweis. Ebenso neu bei Mercedes‑Benz ist die sogenannte Personenanwesenheitserinnerung. Dieses System kann auf möglicherweise im Fahrzeugfond vergessene Kinder hinweisen. In Fahrzeugen für Europa, Australien und Neuseeland ist die Erinnerung serienmäßig an Bord, in den USA kommt ein ähnliches System zum Einsatz.
Dass der EQS SUV auf einer reinen Elektroarchitektur steht, eröffnete auch bei seinem Sicherheitskonzept neue Gestaltungsmöglichkeiten. So konnte der geeignete Bauraum für die Batterie in einem crashgeschützten Bereich im Unterboden gewählt werden (Details zur Sicherheit des Hochvoltsystems inkl. der Batterie siehe eigenes Kapitel). Und weil kein großer Motorblock an Bord ist, ließ sich das Verhalten beim Frontalcrash noch besser modellieren. Neben den Standard-Crashtests wurden im Technologiezentrum Fahrzeugsicherheit (TFS) zusätzliche Lastfälle abgesichert und umfangreiche Komponententests durchgeführt. Zu den besonderen Augenmerken bei einem großen SUV zählen der Partnerschutz und die Dachfestigkeit.
