Die neue E-Klasse besitzt die jüngste Generation der Fahrassistenzsysteme von Mercedes-Benz zur kooperativen Unterstützung des Fahrers. Daraus resultiert ein besonders hohes Niveau bei der Aktiven Sicherheit: Limousine und
T-Modell können reagieren, falls der Fahrer nicht reagiert. Die Hands-off-Erkennung arbeitet jetzt kapazitiv. Das erhöht den Bedienkomfort beim teilautomatisierten Fahren. Denn um den Assistenzsystemen zu signalisieren, dass der Fahrer die E-Klasse weiterhin kontrolliert, genügt es, wenn er das Lenkrad umfasst. Zuvor war als Feedback ein Lenkmoment – also eine leichte Lenkbewegung – nötig. Im neuen Lenkrad (Details siehe nächstes Kapitel) befindet sich im Kranz eine Matte mit entsprechenden Sensoren. Sie registrieren, ob das Lenkrad umfasst wird. Erkennt das System, dass der Fahrer die Hände für eine bestimmte Dauer nicht am Lenkrad hat, wird eine Warnkaskade gestartet, die bei weiterer Inaktivität des Fahrers schließlich den Nothaltassistenten aktiviert.
Serienmäßig verfügt die E-Klasse über den Aktiven Brems-Assistenten, der in vielen Situationen mit einer autonomen Bremsung eine Kollision verhindern oder ihre Schwere vermindern kann. Auch auf stehende Fahrzeuge und querende Fußgänger kann das System bei stadttypischen Geschwindigkeiten bremsen und sogar situationsabhängig Kollisionen vermeiden. Im Rahmen des Fahrassistenz-Pakets ist dies jetzt auch beim Abbiegen über die Gegenfahrbahn möglich.