Años después de los acontecimientos del primer juego, Max Payne ha dejado su trabajo en la DEA y ha vuelto a su antiguo trabajo como detective en el departamento de policía de Nueva York. Una noche, Max debe acudir a un almacén donde se han escuchado unos disparos, varias personas han sido asesinadas, a manos de unas personas disfrazadas de limpiadores, entre ellas una supuesta traficante de armas. Curiosamente en este lugar Max se encuentra con Mona Sax, que se suponía muerta en el juego anterior, quien se va después de decirle que deben dejar de verse en esas circunstancias.
En la comisaría, le asignan el caso de los traficantes a Max y a la detective Valerie Winterson el caso de homicidio del senador Gate, del cual Mona es la principal sospechosa. Max en busca de pistas, se dirige ante el jefe de la mafia rusa local, Vladimir Lem, quien está siendo atacado por Vinnie Gognitti, según Vladimir, Gognitti está eliminando a sus competidores dentro del mercado negro del tráfico de armas.
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