En el análisis anatomopatológico macroscópico, el hallazgo fundamental es la atrofia. La atrofia lobar es la característica más llamativa. La asimetría es la norma en las fases iniciales. En la evolución, por lo general resultan los dos hemisferios afectados, y con el tiempo la variación se iguala y termina con pocas diferencias interhemisféricas. La atrofia de la enfermedad de Pick es severa y circunscrita. En otros grupos histológicos es más variable. Afecta a ambos lóbulos frontales, a los dos temporales o a ambos. La atrofia afecta a la sustancia gris y blanca, más acusada en regiones prefrontales y polos temporales (parte anterior) con límites a veces muy netos. También se puede manifestar en regiones parietales (parte anterior), estriado, tálamo, amígdala e hipocampo. Resulta destacable la preservación de la circunvolución temporal superior así como del caudado y el tronco del encéfalo, y hay que mencionar que en algunos casos se encuentra hipopigmentación de la sustancia negra, lo que ocurre consistentemente en la histología tipo degneración corticobasal. El análisis histopatológico microscópico describe varios patrones característicos posibles. Vamos a describir tres, la degeneración del lóbulo frontal o demencia sin histología distintiva, el tipo Pick y la DFT asociada a enfermedad de motoneurona. Algunos autores describen más patrones distintos. El primero de estos patrones histológicos, llamado tipo degeneración del lóbulo frontal, o demencia sin histología distintiva, muestra macroscópicamente una atrofia en lóbulo frontal, parte anterior del temporal y también en la parte anterior del lóbulo parietal. En cuanto a los aspectos microscópicos, la pérdida neuronal es más marcada en las capas superiores (I a III). Estas capas también demuestran un grado de espongiosis. También se encuentra astroacitosis reactiva. La sustancia blanca del centro oval suele encontrarse discretamente desmielinizada y gliótica. No se han descrito inclusiones celulares inmunorreactivas frente a anticuerpos antitau o antiubiquitina
