Lange haben die Spieler auf Duke Nukem gewartet, doch nun können sie wieder Jagd auf Außerirdische machen, die nichts Besseres zu tun haben als die Erde anzugreifen und weibliche Geiseln zu nehmen. Der Duke muss die Invasion stoppen und sich mit Schrotflinte und Raketenwerfer durch eine Horde wilder Mutanten und riesiger Bossgegner ballern. Das Video zeigt den ersten Bosskampf des Spielbeginns.