Los hipopótamos son animales agresivos; los adultos son hostiles incluso con los cocodrilos, que a menudo viven en los mismos ríos y lagunas, especialmente cuando sus crías están entre el grupo. Los cocodrilos del Nilo, leones y hienas, pueden alimentarse de hipopótamos jóvenes. Son muy agresivos hacia los humanos y a menudo están considerados como uno de los animales más peligrosos de África, y hay constancia de ataques a personas en barcas. Para marcar su territorio, o incluso como un sistema de señalización u orientación, los machos (y, en mucha menor medida, las hembras) hacen girar sus colas mientras defecan, para distribuir su excremento por una zona más extensa, y son retromingentes (descargan la orina hacia atrás), probablemente por el mismo motivo. Es muy raro que se maten entre ellos, incluso durante luchas territoriales. Por lo general un macho dominante y un joven soltero que lo haya retado dejarán de luchar cuando está claro que uno de los dos es más fuerte. Cuando una zona está densamente poblada, o cuando un hábitat comienza a hacerse pequeño, los machos dominantes intentarán en ocasiones matar a las crías, aunque las madres los defenderán de forma muy agresiva, llegando incluso a matar al macho; este tipo de comportamiento no se da en condiciones normales. Hay documentados algunos incidentes de canibalismo, pero se cree que es un comportamiento de individuos angustiados o enfermos, no de animales sanos
