Dans les années 1930, John Dillinger (Johnny Depp) a trouvé sa vocation dans le braquage de banques. Le FBI fait de lui l'ennemi public numéro 1 et demande à Melvin Purvis (Christian Bale) de le traquer.
Après avoir fait évader ses complices du Pénitencier fédéral de l'Indiana, John Dillinger va se réfugier dans une petite ferme où il sera en sécurité. Un soir, en sortant avec toute sa bande, il rencontre Billie Frechette (Marion Cotillard), d'origine française et indienne. Il l'invite à le suivre à travers l'Amérique. Elle finit par accepter, mais il se fait arrêter par la police locale avant leur départ. Une fois incarcéré dans une prison en Indiana, il arrive une fois de plus à s'évader grâce à un faux révolver. Il ne retourne pas la voir tout de suite. Il braque une banque où, en sortant, il se fait tirer dans le bras.
Blessé il trouve refuge au milieu d'une forêt avec ses compagnons. Mais un bandit de la bande s'est fait toucher lors du braquage puis arrêter, sous la torture il explique à la police les projets de Dillinger. Cela permet au FBI de le retrouver et une grosse fusillade éclate au Little Bohemia Lodge. Dillinger arrive à s'enfuir avec un de ses compagnons. Revenu à Chicago, il récupère Billie mais celle-ci se fait arrêter dans un lieu surveillé par le FBI alors que Dillinger était resté dans sa voiture. Le FBI la torture aussi mais elle se tait suffisamment longtemps pour lui permettre de trouver une nouvelle planque. Pour arrêter l'ennemi public numéro 1, Purvis fait alors chanter une vieille amie du bandit en la menaçant d'expulsion. Elle profite d'une invitation de John au cinéma pour le dénoncer. John Dillinger se fait tuer le 22 juillet 1934 par un adjoint de Melvin Purvis, après avoir vu le film L'Ennemi public no 1.
