Le mode défi consiste à recommencer la partie avec tout l'armement, l'armure et les nanotechs possédés à la fin de la précédente, avec des ennemis légèrement plus résistants.
En mode défi, on a accès à la version Méga d'une arme améliorée, qu'on peut acheter au Vendeur MégaCorp, qu'on peut d'ailleurs améliorer pour obtenir la version Ultra.
Certaines armes comme le TELT II ou le Zodiaque ne sont pas améliorables et n'ont donc pas de version Mega, mais les armes Gadgetron ont une version Mega.
Une nouvelle arme est disponible, l'Electrochoqueur de Clank, qui permet à Clank d'envoyer des décharges à des ennemis proches, et elle possède une version Mega.
Le truc génial en mode défi, c'est le multiplicateur de boulons, car en restant intouchable, il peut grimper jusqu'à x20, et c'est le Jackpot.
Cela est nécessaire, car les prix pour les armes Mega sont exorbitants.
Un menu Bonus est aussi disponible.
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